DNA修復 | 群馬大学 柴田研究室
群馬大学昭和キャンパス
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研究成果

2022.7  松嵜(近畿大学)の研究成果!!

●今回の研究で何を発見したのですか?
アセトアルデヒドは、エタノールの代謝産物であり、飲酒の際などに体内に蓄積します。アセトアルデヒドは、飲酒の際に酒酔い(二日酔い)を引き起こし、長期的にはDNAを傷つけることでがんの原因にもなっています。アセトアルデヒドがDNA損傷を引き起こすことは分かりはじめてきたものの、どのような種類のDNA損傷が引き起こされるのか、そしてアセトアルデヒドによるDNA損傷に対して細胞がどのように応答しているのかについては、不明な点が多く残されていました。今回の研究で、アセトアルデヒドがDNA二重鎖切断(DSB)を引き起こすこと、そして非相同末端結合と相同組換えの二つの経路によって修復されることを発見しました。さらに、私達は、柿由来のポリフェノールがアセトアルデヒドによるDNA損傷を抑制することを発見しました。柿は、甘柿と渋柿に大別され、その渋味は豊富に含まれているポリフェノール(タンニン)に起因します。渋柿を食べるためには、渋抜きをする必要があり、一般的にアルコールが利用されています。その原理は、柿の中にアセトアルデヒドを生じさせ、アセトアルデヒドが可溶性の柿ポリフェノールを重合し不溶性にすることで、渋味を取り除くというものです。この柿ポリフェノールの性質を利用し、アセトアルデヒドによるDNA損傷を低減できるか検討したところ、柿ポリフェノールとその構成成分であるエピガロカテキン(EGC)がアセトアルデヒドを吸着し、DNA損傷を抑制することを発見しました。これらの結果は、飲酒の際に柿ポリフェノールを摂取することで、飲酒による発がんのリスクや酒酔いを防げる可能性を示しています。

●この研究成果は社会にどんな影響を与えますか?
アセトアルデヒドに対する細胞の応答システムの研究は、飲酒による発がんや酒酔いを抑える方法の開発へつながる研究です。飲酒などにより摂取されたエタノールは体内でアセトアルデヒドに代謝されます。アセトアルデヒドは、代謝酵素であるアルデヒド脱水素酵素(ALDH2)により、無害な酢酸に代謝されます。しかし、日本を含む東南アジアでは、ALDH2に変異を持つ人が40%ほどおり、飲酒の際にアセトアルデヒドが蓄積し、酒酔い状態になりやすいことが知られています。さらにこの変異を持つ人では、アセトアルデヒドの蓄積による発がんリスクの上昇が見られます。このため、アセトアルデヒドに対する応答システムの理解と、その抑制方法の開発は、世界的にも多くの人の生活を改善できる可能性を秘めた研究であると考えています。

●研究者から一言( 松嵜):DNA損傷は、日常的に私達に生活で起きるものなので、DNA損傷が生じるメカニズムの理解を通して、より身近で安全な方法により、そのリスクを軽減できればと考えながら研究を行っています。また、生まれ持った遺伝的性質により、同じ生活を送っていても、病気のリスクが異なることがあります。そのような状況の原因を理解して、遺伝的性質の差を無くすような技術を開発することで、家系や人種でのデメリットをなくせるようにできたらと思っています。今回の研究で協力していただいた方々には、とても感謝をしております。

2022.6 安原(東京大学)の研究成果!!

●今回の研究で何を発見したのですか?
私たちの体の細胞は常に外部から様々なストレスを受けており、それらに適切に応答できないと、がんなどの病気の原因となります。がん細胞がもつ異常なDNAの中でも「遺伝子融合」は、機能が著しく変化した異常なタンパク質の生成を伴って、がんの発生や進展、病態に深く関わっていることが知られています。染色体転座が発生するためには、複数のDNA切断末端同士が空間的に近づいていることが必要ですが、遺伝子融合のような染色体転座がどのようにして起きるかは詳しくわかっていませんでした。
今回の研究で、細胞に紫外線や抗がん剤処理、低温刺激などをすると、SFPQやNONOと呼ばれるパラスペックルを構成するタンパク質が核小体のリボソームRNA上に集まり、液―液相分離のような性質をもつ凝集体を可逆的に形成することを発見しました。SFPQやNONOは定常状態では転写が活性化している遺伝子領域に結合していますが、ストレス誘導下で凝集体を形成している際にも遺伝子領域に結合したままであり、つまり活性化遺伝子領域が凝集体に巻き込まれて核小体周辺に移動してしまうことがわかりました。さらに、凝集体によって複数の遺伝子領域を近接した場合には、それらの間での遺伝子融合のリスクが高まっていることが確かめられました。従って、ストレス誘導性の凝集体は、活発に転写されている遺伝子領域を核小体周辺に集合させることで遺伝子融合のリスクを高めており、細胞が受ける様々なストレスが、がん化をもたらすメカニズムの一つであると考えられました。

●この研究成果は社会にどんな影響を与えますか?
以前の私たちの研究では、正確なDNA修復を通して染色体転座を抑制する経路が何かという点に着目し、転写共役型相同組換え修復(TA-HRR)と転写共役型末端結合(TA-EJ)という2つの新しい経路を発見しました。これに加えて今回は、染色体転座を引き起こしうる染色体同士を近接させるメカニズムを解明することができました。今後は、最後の課題である「そもそもDNA切断がどうして起こるのか」というところを明らかにしていきたいと思います。将来的には、疾患につながるようなゲノム異常の誘導機構の解明を通して、様々な病気の原因の解明、予防、治療する方法の開発へと進めていきたいです。

 

●研究者から一言(安原):凝集体の形成を顕微鏡下で発見した瞬間は今でも鮮明に覚えています。細胞内にはまだまだ不思議な現象がたくさん隠れていると思うので、一つでも多くそのような瞬間を捉えられるよう、研究を進めていきたいと思います。

2022.5  柴田・内原(群馬大学)の研究成果!!

●今回の研究で何を発見したのですか?
抗原提示を行うことで免疫を活性化する役割を持つHLA Class Iが放射線照射によって活性化されることは知られていましたが、その分子メカニズムはこれまで不明でした。今回の研究により、放射線そのものがHLA Class Iを活性化させるというよりも、放射線によって引き起こされるDNA損傷が、細胞内のシグナル伝達を活性化してHLA Class Iの細胞膜提示を上昇させることを明らかにしました。我々はDNA損傷によって誘導されるHLA Class Iの提示を「DNA damage-induced HLA (di-HLA)提示」と名付けました。そして様々な解析から、DNA損傷はATR, AKT, mTORC1を介してパイオニアラウンド翻訳を活性化し、抗原の源となるペプチドを産生しているのではないかということを突き止めました。(詳細はプレスリリースをご参照ください)

●この研究成果は社会にどんな影響を与えますか?
がん治療において、放射線治療を筆頭に、シスプラチンなどの多くの化学療法剤は、癌細胞にDNA損傷を引き起こすことで癌細胞を殺傷します。一方で、DNA損傷系の癌治療がDNA損傷だけではなく患者の免疫活性化を介して癌治療を殺傷する可能性が報告されていますが、その詳細は未だ多くが明らかになっていません。本研究では、DNA損傷を使ったがん治療時の重要な免疫応答の一つであるHLA Class Iの抗原提示の分子メカニズムを明らかにすることができました。これらの分子メカニズムを一つ一つ明らかにすることで、DNA損傷誘導系のがん治療と、免疫治療を合わせた新しいがん治療法の開発が期待されます。また一方で、異常なHLA Class Iの活性化は慢性炎症・自己免疫疾患・アレルギー疾患にも関わることから、これらの疾患に関しても、今回明らかにした分子メカニズムを標的とした新しい予防法・治療法の開発が期待されます。

●研究者から一言(柴田):DNA損傷は体内の様々な場面で生じています。細胞はその傷を直そうとすると同時に、体中に傷ついた細胞がいることを伝える機能があります。その一つの反応として、HLA Class Iを使った抗原提示の応答があったのですが、長くその分子機構は分かっていませんでした。科学の世界では、「技術の進捗」と「斬新なアイディア」、この二つが両輪のように循環しながら新しい知見を生み出します。今回はまさにそのケースで、新しい分子生物学的実験技術の発達、特に次世代シーケンスを駆使したデータ解析、そして私たちのDNA修復の知識や経験から生まれたアイディアにより、非常に難解だった抗原産生のメカニズムを明らかにすることができました。この研究成果が、DNA損傷、免疫、炎症が関わる医療の発展に繋がればと願っております。また今回の研究は多くの共同研究者に支えられることで実現しました。この場を借りて深く御礼申し上げます。

●研究者から一言(内原):今回の研究では、DNA損傷や免疫、翻訳などの幅広い専門分野の知識やデータ解析技術が必要とされたため、自分一人の能力では解決困難な様々な難題にぶつかりました。しかし、多くの先生方にサポートしていただいたおかげで、無事に乗り越えることができ、興味深い発見をすることができました。研究者として成長できたのも、論文として成果をまとめることができたのも多大なご支援なしには実現できなかったと思います。この場を借りて共同研究者の先生方に深く感謝いたします。

2022.2 安原・加藤(東京大学)、柴田・内原(群馬大学)の共同研究成果!!

●今回の研究で何を発見したのですか?これまでの私たちの研究から、放射線照射などによってDNAが切断された際、その近傍でDNAとRNAから成るR-loopと呼ばれる構造が生じることが分かっていました(Yasuhara et al., Cell, 2018)。R-loop構造は一般的に不安定な構造なのですが、不思議と細胞はその構造をきちんと維持しながら、R-loop構造を巧みに利用し次の修復ステップに進んでいることも分かっていました。しかし細胞がどのような仕組みでR-loop構造を安全に維持しているかは分かっていませんでした。今回の私たちの研究で、RAP80がR-loop構造の維持に重要な役割を果たしていることが分かりました。RAP80が欠損した細胞では、R-loop構造が崩壊し、修復経路に異常が生じ、結果として欠失変異や染色体転座が起きてしまうことが分かりました。以上のことから、RAP80によりR-loop構造が安全に保たれることは、細胞がDNAを正しく修復するために重要なステップであることが分かりました。

●この研究成果は社会にどんな影響を与えますか?私たちの体の中にあるDNAは、日々の生活の中で、ストレス・放射線/紫外線・化学物質により傷ついています。しかし人の体にはDNAを修復する機能があり、DNAを元の状態に復元することができます。DNA修復反応が誤って起こってしまうと、がんを含めた様々な病気の発症リスクが高まります。この数十年の研究から、DNA修復反応はとても複雑な分子間ネットワークを使っていることが分かってきています。そのため、その全貌を理解することは本当に大きなチャレンジだと思っていますが、一つ一つ謎を紐解いていくことが重要です。今回の研究では、DNA修復反応時に生じるR-loopを安全に維持することが重要であると証明しました。DNA(遺伝子)を安全に守り、正確に修復することが、維持に必要不可欠です。今回の発見は、がんや遺伝病の予防を実現する新しい方法の提案に繋がると思っています。

●研究者から一言(柴田):今回の論文は2012年頃からのスタートでしたので、約10年かかっています。共著者の方々はもちろんのこと、関係者のサポートにより本研究成果を発表できたことをとても感謝致します。特に英国サセックス大学のPenny Jeggo教授には研究についていつも相談させていただき大変感謝申し上げます。Pennyは僕に教えているつもりはないかもしれませんが、色々と教わっていますので、これからも努力を絶やさず、Pennyのような世界のDNA修復分野をリードする研究者を目指したいと思います。

●研究者から一言(安原):非常に合理的で洗練された細胞内のシステムの解明を通じて、今後も様々な角度から疾患の根源的な理解を進めていきたいと思います。

●研究者から一言(加藤):ご指導してくださった先生方や共同研究の先生方に追いつけるように、研究を続けて日々精進していきたいと思います。

2021.10 勝木(京都大学)の研究成果!!

●今回の研究で何を発見したのですか?
ファンコニ貧血(FA)は造血不全や奇形、好発がん性が特徴の重篤な遺伝病で、DNAクロスリンク修復に必須の遺伝子群の変異によって発症します。今回の研究では、FA原因遺伝子SLX4/FANCPの修復機能を制御する分子をスクリーニングで探索しました。SLX4の損傷部位へのリクルートに必要な、ユビキチン結合ドメイン(UBZ4)を含むN末端アミノ酸配列とsiRNAライブラリーを用い、E3ユビキチンリガーゼRNF8, RNF168をかいしたユビキチンシグナル経路が重要であることをあきらかにしました。

●この研究成果は社会にどんな影響を与えますか?
SLX4はこれまで、canonicalなFA経路の下流でモノユビキチン化FANCD2によってリクルートされるとのモデルが根強く支持されてきました。今回の成果で、RNF8, RNF168依存的にユビキチン化される基質や、未知のユビキチン化経路が介在する可能性が示され、造血系を守るあらたな分子メカニズムを提唱しました。

●研究者から一言(勝木)
多くの共同研究者や、サポートしてくださる人々に感謝をわすれず、研究を進めていきます。

2020.6 香崎(産業医大)の研究成果!!

●今回の研究で何を発見したのですか?
希少疾患RTS(Rothmund-Thomson Syndrome)関連遺伝子RECQL4を欠損するがん細胞で、大きな欠失を引き起こすSSA(single-strand annealing)経路が特異的に活性化することを発見しました。そこで、低濃度(~1 uM)のSSA因子RAD52阻害剤を処理すると、RECQL4欠損がん細胞特異的に抗腫瘍効果を認めました。次に、BALB/c-nuマウスに、WT及びRECQL4欠損ヒト大腸がんHCT116細胞を移植して、約1.5杯分の緑茶含有量に相当するRAD52阻害剤のEGC(Epigallocatechin)をマウスに経口投与したところ、RECQL4欠損がん細胞特異的に有意な抗腫瘍効果が認められました。

●この研究成果は社会にどんな影響を与えますか?
DNA修復エラーが大きいSSA経路だけが特異的に亢進するがん細胞は、これまで知る限り報告がないと思います。今回の成果から、RECQL4欠損がん細胞はマウス実験でも非常に低い濃度のRAD52阻害剤に対しても高感受性を示すことから、このがん細胞を利用して、毒性・副作用の少ない抗がん剤の開発が可能だと考えています。将来的には、抗がん剤の副作用によるQOLの低下を軽減することに貢献できるかもしれません。

●研究者から一言(香崎)
50年以上の歴史があるDNA修復・複製分野でも未知なことが多く、興味や疑問を掘り下げることで、新しいことが分かってくることが研究の面白さだと思います。

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